毒理学
针对专业读者的Ilex guayusa的全面毒理学评估
Guayusa is generally well tolerated at typical use levels, but caffeine response is individual. Safety mainly depends on dose, timing, and personal context.
- Readers who want evidence-based safety context
- People focused on tolerability and dosing
- Users checking contraindications before use
- Uncritical high-dose intake
- Use with existing risk factors without medical review
- Late-day use with sleep sensitivity
For first use, start with a moderate dose, monitor your response, and seek medical advice when needed.
Test GUYA responsibly概述
Ilex guayusa的毒理学安全性已通过大量的临床前和临床研究进行评估。本页为科学和监管专业人员提供所有可用毒理学数据的详细概述。
监管状态
- GRAS状态（美国）： 一般认为安全 (GRN-835)
- 欧盟新食品： 2017年经EFSA评估批准
- 历史使用： 土著民族数百年安全使用
测试物质
大多数毒理学研究使用了标准化的Guayusa叶提取物，其成分如下：
急性毒性
口服急性毒性（大鼠）
根据OECD指南423，在Sprague-Dawley大鼠中进行了急性口服毒性研究：
研究设计
- 物种： Sprague-Dawley大鼠
- 性别： 雌性 (n=6)
- 剂量： 2,000 mg/kg 体重（极限试验）
- 给药方式： 单次口服灌胃
- 观察期： 14天
结果
- 死亡率： 0/6（无死亡）
- 临床症状： 无毒性症状
- 体重： 体重正常增加
- 食物摄入量： 无变化
- 宏观病理： 无异常
LD₅₀ 值
基于极限测试：
- LD₅₀（口服，大鼠）： >2,000 mg/kg 体重
- 分类： 非急性毒性（GHS类别5或未分类）
与咖啡因的比较
作为对比：纯咖啡因在大鼠中的LD₅₀为：
Daily caffeine cutoff
For most users, timing matters as much as total amount. Use this calculator to estimate a practical last-intake window.
Estimate the latest same-day time for Guayusa that still supports sleep.
You are still within the suggested window today.
If your last cup is later than this, sleep disruption risk usually rises.
For late-day needs, use non-caffeinated options.
亚慢性毒性
90天研究（大鼠）
根据OECD指南408，在Sprague-Dawley大鼠中进行了为期90天的口服毒性研究：
研究设计
| 参数 | 详情 |
|---|---|
| 物种 | Sprague-Dawley大鼠 |
| 数量 | 每组10只动物/性别（共80只大鼠） |
| 剂量 | 0, 100, 300, 1.000 mg/kg/天 |
| 给药方式 | 每日口服灌胃 |
| 持续时间 | 90天 |
| 恢复期 | 28天（卫星组） |
检测参数
- 临床观察： 每日
- 体重： 每周
- 食物摄入量： 每周
- 眼科检查： 研究前及处死前
- 血液学： 第45天和第90天
- 临床化学： 第45天和第90天
- 尿液分析： 第88-90天
- 器官重量： 处死时
- 组织病理学： 超过40种组织/器官
结果
死亡率和临床表现
- 死亡率： 无处理相关死亡
- 临床症状： 无毒性症状
- 眼科检查： 无异常
体重和食物摄入量
- 体重： 各组间无显著差异
- 体重增加： 各组均正常
- 食物摄入量： 无变化
- 饲料利用率： 无影响
血液学
无治疗相关变化见于：
- 红细胞，血红蛋白，血细胞比容
- 白细胞和分类血液计数
- 血小板
- 凝血参数（PT，aPTT）
临床化学
无治疗相关变化见于：
- 肝酶： ALT，AST，ALP，GGT
- 肾功能参数： 肌酐，尿素，尿酸
- 电解质： Na⁺，K⁺，Cl⁻，Ca²⁺，PO₄³⁻
- 代谢： 葡萄糖，胆固醇，甘油三酯
- 蛋白质： 总蛋白，白蛋白，球蛋白
尿液分析
- pH，比重： 无变化
- 蛋白质，葡萄糖： 无异常
- 沉渣： 正常
器官重量
绝对或相对器官重量（肝脏、肾脏、心脏、脾脏、胸腺、肾上腺、生殖腺、大脑）无治疗相关变化。
组织病理学
对40多种组织和器官的详细组织病理学检查显示：
- 无处理相关病变
- 无器官损伤迹象
- 无增生性变化
- 所有组别均显示正常组织结构
NOAEL 和 LOAEL
| 参数 | 数值 |
|---|---|
| NOAEL（无观察到不良反应剂量水平） | 1.000 mg/kg/天（最高测试剂量） |
| LOAEL（最低观察到不良反应剂量水平） | 未确定（>1.000 mg/kg/天） |
人体等效剂量 (HED)
将NOAEL换算为人体等效剂量：
- NOAEL（大鼠）： 1,000 mg/kg/天
- 体重（人类）： 60 kg（假设）
- 换算因子： 6.2（大鼠→人类，FDA指南）
- HED： 1,000 ÷ 6.2 = 161 mg/kg/天
- 绝对剂量（60 kg）： 9,660 mg/天（约10 g/天）
这相当于每天饮用约300-500杯Guayusa茶——远远超过任何现实的消费量。
慢性毒性
尚未进行针对Guayusa提取物的特定慢性毒性研究（6-12个月）。然而，以下数据提供了长期安全性的线索：
历史使用
- 使用时长： 土著民族使用数百年
- 消费模式： 每日消费，通常每日多次
- 报告： 无慢性毒性记录
- 民族植物学文献： 无长期损害的证据
咖啡因长期研究
- 流行病学研究： 适量摄入无癌症风险增加
- 心血管： 每日3-5杯无死亡率增加
- 肝脏： 对肝硬化和肝癌有保护作用
- 神经退行性疾病： 可能对帕金森和阿尔茨海默病有保护作用
多酚长期安全性
Guayusa中的绿原酸和其他多酚：
基因毒性
进行了全面的基因毒性测试，以评估Guayusa的诱变和染色体破坏潜力：
细菌逆转突变试验（Ames试验）
研究设计
- 指南： OECD 471
- 菌株： Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537；E. coli WP2 uvrA
- 剂量： 50, 150, 500, 1,500, 5,000 μg/板
- 代谢活化： 有无S9混合物
- 阳性对照： 2-硝基芴，叠氮钠，9-氨基苊，2-氨基蒽
结果
| 菌株 | 无S9 | 有S9 |
|---|---|---|
| TA98 | 阴性 | 阴性 |
| TA100 | 阴性 | 阴性 |
| TA1535 | 阴性 | 阴性 |
| TA1537 | 阴性 | 阴性 |
| WP2 uvrA | 阴性 | 阴性 |
结论： Guayusa提取物在细菌中无诱变性。
体外染色体畸变试验
研究设计
- 指南： OECD 473
- 细胞： 人外周血淋巴细胞
- 剂量： 125, 250, 500, 1,000, 2,000 μg/mL
- 代谢活化： 有无S9混合物
- 处理时间： 3小时（有S9），24小时（无S9）
- 阳性对照： 丙卡巴肼，环磷酰胺
结果
- 结构畸变： 所有剂量均无增加
- 数值畸变： 无多倍体或非整倍体
- 有丝分裂指数： 无变化（无细胞毒性）
- 结论： 无克隆原性（无染色体损伤）
体内微核试验
研究设计
- 指南： OECD 474
- 物种： 小鼠（CD-1）
- 性别： 雄性（n=5/组）
- 剂量： 500、1,000、2,000 mg/kg（一次口服给药）
- 取样： 骨髓，给药后24和48小时
- 阳性对照： 环磷酰胺
结果
| 剂量 (mg/kg) | 微核/1000 PCE (24小时) | 微核/1000 PCE (48小时) |
|---|---|---|
| 对照 | 1,8 ± 0,4 | 1,7 ± 0,5 |
| 500 | 1,9 ± 0,6 | 1,8 ± 0,4 |
| 1.000 | 2,0 ± 0,5 | 1,9 ± 0,6 |
| 2.000 | 2,1 ± 0,7 | 2,0 ± 0,5 |
| 环磷酰胺 (50) | 28,5 ± 3,2* | 25,3 ± 2,8* |
*与对照组显著增加（p<0.001）。PCE = 多染色红细胞。
结论： Guayusa提取物在体内不诱导微核形成，因此无基因毒性。
基因毒性总体评价
基于所有数据：
生殖毒理学
尚无同行评审发表的针对Guayusa提取物的特定生殖和发育毒性研究。然而，以下数据提供了线索：
90天研究：生殖器官
在90天研究中检查了生殖器官：
- 器官重量： 睾丸、副睾、卵巢、子宫—无变化
- 组织病理学： 正常的精子发生，生殖器官无病变
- 激素参数： 未检测
咖啡因生殖毒性
由于咖啡因是主要活性成分，咖啡因数据具有相关性：
生育能力
- 人体数据： 适度咖啡因摄入（<300 mg/天）对生育力无负面影响
- 动物研究： 生育力NOAEL约为80 mg/kg/天（大鼠）
妊娠
哺乳期
- 乳汁转移： 咖啡因进入母乳（约占母体剂量的1%）
- 建议： 哺乳期间<300 mg/天
- 婴儿影响： 母亲摄入极高时出现易怒、睡眠障碍
建议
基于咖啡因含量（Guayusa中为2-3.5%）：
- 妊娠期： 限制为每天1-2杯（约相当于100-140 mg咖啡因）
- 哺乳期： 限制为每天2-3杯
- 儿童： 不建议12岁以下儿童使用
过敏性与致敏性
皮肤致敏性
尚未发表针对Guayusa的特定皮肤致敏研究（例如局部淋巴结试验）。
间接证据
- 历史使用： 无过敏性皮肤反应报告
- 交叉反应性： 对其他Ilex属植物（如Yerba Mate）可能存在交叉过敏反应
- 多酚类： 氯原酸不被认为是皮肤致敏物
口服过敏性
Guayusa不含已知的主要过敏原：
- 蛋白质含量： 水性提取物中极低（<1%）
- 已知过敏原： 未鉴定特定过敏原
- 交叉反应性： 理论上可能与其他冬青科植物发生交叉反应
花粉过敏
- 花朵： 极为罕见（见植物学页面）
- 花粉暴露： 可忽略不计
- 风险： 非常低
过敏性休克
未记录因摄入Guayusa引起的过敏性休克病例：
- 文献： 医学文献中无相关报告
- 自发报告： 无已知病例
- 风险评估： 风险极低
建议
- 首次使用： 对已知对其他Ilex属植物过敏者应谨慎
- 症状： 出现皮疹、瘙痒、呼吸困难时→停止摄入并咨询医生
- 交叉反应性： 注意可能与Yerba Mate发生交叉反应
药物相互作用
Guayusa可能与某些药物发生相互作用，主要通过咖啡因和多酚：
细胞色素P450相互作用
CYP1A2底物
咖啡因主要通过CYP1A2代谢。抑制或诱导CYP1A2的药物会影响咖啡因的清除率：
CYP1A2抑制剂（增加咖啡因水平）
| 药物 | 对咖啡因的影响 | 临床相关性 |
|---|---|---|
| 氟伏沙明 | AUC 增加 5 倍 | 高 – 减少咖啡因摄入 |
| 环丙沙星 | AUC 增加 2-3 倍 | 中等 – 减少咖啡因摄入 |
| Enoxacin | AUC 增加 3-4 倍 | 高 – 减少咖啡因摄入 |
| 维拉帕米 | AUC 增加 1.5 倍 | 低 – 监测 |
| 口服避孕药 | AUC 增加 1.5-2 倍 | 低 – 监测 |
CYP1A2诱导剂（降低咖啡因水平）
| 物质 | 对咖啡因的影响 | 临床相关性 |
|---|---|---|
| 吸烟 | 清除率增加 1.5-2 倍 | 中等 – 吸烟者需要更多咖啡因才能达到相同效果 |
| 奥美拉唑 | 清除率轻度增加 | 轻微 |
| 利福平 | 清除率增加 | 中等 |
药效动力学相互作用
兴奋剂
与以下物质具有叠加的刺激作用：
- 麻黄碱： 高血压、心动过速风险增加
- 伪麻黄碱： 具有叠加的交感神经兴奋作用
- 安非他命： 中枢神经系统刺激增强
- MDMA（摇头丸）： 心血管并发症风险增加
支气管扩张剂
抗高血压药
- β-受体阻滞剂： 咖啡因可能部分拮抗降压作用
- 钙拮抗剂： 可能降低药效
抗糖尿病药
- 胰岛素： 咖啡因可能影响血糖调节
- 口服降糖药： 氯原酸可降低血糖（协同作用）
多酚相互作用
铁吸收
- 机制： 多酚螯合铁，减少吸收
- 效果： 非血红素铁吸收减少40-60%
- 建议： Guayusa勿与铁补充剂同时服用（间隔2小时）
其他矿物质
- 钙： 吸收轻度减少
- 锌： 可能减少吸收
- 镁： 影响极小
建议
临床安全性
Krieger 等人 (2016) - 人体研究
Guayusa的临床安全性在一项针对40名健康成人的随机、双盲研究中进行了评估：
安全参数
- 不良事件： 无严重副作用
- 生命体征： 无临床相关变化
- 心电图： 无异常
- 实验室参数： 全部在正常范围内
报告的不良反应
| 副作用 | Guayusa (n=40) | 合成咖啡因 (n=40) |
|---|---|---|
| 头痛 | 2 (5%) | 3 (7.5%) |
| 紧张不安 | 1 (2.5%) | 4 (10%) |
| 胃肠不适 | 1 (2.5%) | 2 (5%) |
| 失眠 | 0 (0%) | 1 (2.5%) |
所有副作用均为轻微且自限性。有趣的是，Guayusa显示出较合成咖啡因更少的神经紧张倾向，可能是由于L-茶氨酸的协同作用。
上市后监测
自2012-2017年在欧洲和美国上市以来：
- 自发报告： 无严重不良反应报告
- 过敏反应： 非常罕见（<0.01%）
- 胃肠道不适： 偶尔发生（1-10%），多为轻度
禁忌症
警告提示
- 儿童及青少年： 不推荐12岁以下儿童使用
- 咖啡因敏感人群： 建议从低剂量开始
- 晚间摄入： 可能影响睡眠
- 脱水： 需充分饮水（利尿作用）
过量服用
咖啡因过量症状（>400 mg咖啡因）：
- 中枢神经系统： 紧张、不安、震颤、失眠、头痛
- 心血管系统： 心动过速、心悸、高血压
- 胃肠道： 恶心、呕吐、腹泻
- 严重过量（>1,000 mg）： 心律失常、癫痫发作、横纹肌溶解
治疗： 对症处理，急性摄入时使用活性炭，支持性措施。