Toxicologia

Visão geral

A segurança toxicológica de Ilex guayusa foi investigada em extensos estudos pré-clínicos e clínicos. Esta página oferece uma visão detalhada de todos os dados toxicológicos disponíveis para um público científico e regulatório especializado.

Status regulatório

• Status GRAS (EUA): Generally Recognized as Safe (GRN-835)
• Novo Alimento da UE: Aprovado em 2017 após avaliação da EFSA
• Uso histórico: Uso seguro por séculos por povos indígenas

Substância de teste

A maioria dos estudos toxicológicos utilizou extratos padronizados das folhas de Guayusa com a seguinte composição:

• Cafeína: 2,0-3,5% (p/p)
• Ácidos clorogênicos: 8-12% (p/p)
• Polifenóis totais: 15-20% (p/p)
• Umidade: <5%
• Metais pesados: Abaixo do limite de detecção

Toxicidade aguda

Toxicidade aguda oral (ratos)

Um estudo de toxicidade oral aguda conforme a diretriz OECD 423 foi realizado em ratos Sprague-Dawley:

Desenho do estudo

• Espécies: Ratos Sprague-Dawley
• Sexo: Feminino (n=6)
• Dose: 2.000 mg/kg de peso corporal (teste limite)
• Administração: Gavage oral única
• Período de observação: 14 dias

Resultados

• Mortalidade: 0/6 (nenhuma morte)
• Sinais clínicos: Nenhum sintoma tóxico
• Peso corporal: Ganho de peso normal
• Consumo de alimento: Inalterado
• Patologia macroscópica: Sem anormalidades

Valor LD₅₀

Com base no teste limite:

• DL₅₀ (oral, rato): >2.000 mg/kg de peso corporal
• Classificação: Não agudamente tóxico (categoria 5 do GHS ou não classificado)

Comparação com Cafeína

Para comparação: a DL₅₀ da Cafeína pura em ratos é:

• Cafeína LD₅₀ (oral, Rato): 192 mg/kg
• Extrato de Guayusa LD₅₀: >2.000 mg/kg
• Fator de segurança: >10 vezes mais seguro que a Cafeína pura

Isto sugere que outros componentes da Guayusa (especialmente Polifenóis) modulam a toxicidade aguda da Cafeína ou que efeitos de matriz reduzem a biodisponibilidade.

Daily caffeine cutoff

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Toxicidade subcrônica

Estudo de 90 dias (ratos)

Um estudo de toxicidade oral de 90 dias conforme a diretriz OECD 408 foi realizado em ratos Sprague-Dawley:

Desenho do estudo

Parâmetros investigados

• Observações clínicas: Diariamente
• Peso corporal: Semanalmente
• Consumo de alimento: Semanalmente
• Oftalmologia: Antes do estudo e antes da eutanásia
• Hematologia: Dia 45 e 90
• Química clínica: Dia 45 e 90
• Análise de urina: Dia 88-90
• Pesos dos órgãos: Na eutanásia
• Histopatologia: Mais de 40 tecidos/órgãos

Resultados

Mortalidade e sinais clínicos

• Mortalidade: Nenhuma morte relacionada ao tratamento
• Sinais clínicos: Nenhum sintoma tóxico
• Oftalmologia: Nenhuma anormalidade

Peso corporal e consumo de alimento

• Peso corporal: Nenhuma diferença significativa entre os grupos
• Ganho de peso: Normal em todos os grupos
• Consumo de alimento: Inalterado
• Aproveitamento alimentar: Sem comprometimento

Hematologia

Nenhuma alteração relacionada ao tratamento em:

• Eritrócitos, Hemoglobina, Hematócrito
• Leucócitos e hemograma diferencial
• Plaquetas
• Parâmetros de coagulação (PT, aPTT)

Química clínica

Nenhuma alteração relacionada ao tratamento em:

• Enzimas hepáticas: ALT, AST, ALP, GGT
• Parâmetros renais: Creatinina, ureia, ácido úrico
• Eletrólitos: Na⁺, K⁺, Cl⁻, Ca²⁺, PO₄³⁻
• Metabolismo: Glicose, colesterol, triglicerídeos
• Proteínas: Proteína total, albumina, globulinas

Análise de urina

• pH, densidade específica: Inalterados
• Proteína, glicose: Sem anormalidades
• Sedimento: Normal

Pesos dos órgãos

Nenhuma alteração relacionada ao tratamento nos pesos absolutos ou relativos dos órgãos (fígado, rins, coração, baço, timo, glândulas adrenais, gônadas, cérebro).

Histopatologia

Exame histopatológico detalhado de mais de 40 tecidos e órgãos mostrou:

• Nenjas lesões relacionadas ao tratamento
• Nenhum indício de dano orgânico
• Nenhuma alteração proliferativa
• Arquitetura tecidual normal em todos os grupos

NOAEL e LOAEL

Dose equivalente humana (HED)

Conversão do NOAEL para dose equivalente humana:

• NOAEL (rato): 1.000 mg/kg/dia
• Peso corporal (humano): 60 kg (suposição)
• Fator de conversão: 6,2 (rato → humano, FDA-Guidance)
• HED: 1.000 ÷ 6,2 = 161 mg/kg/dia
• Dose absoluta (60 kg): 9.660 mg/dia (~10 g/dia)

Isto corresponde a cerca de 300-500 xícaras de chá de Guayusa por dia – muito acima de qualquer quantidade realista de consumo.

Toxicidade crônica

Estudos específicos de toxicidade crônica (6-12 meses) com extrato de Guayusa não foram realizados. No entanto, os seguintes dados fornecem indicações sobre a segurança a longo prazo:

Uso histórico

• Duração: Uso secular por povos indígenas
• Padrão de consumo: Consumo diário, frequentemente várias vezes ao dia
• Relatos: Nenhuma toxicidade crônica documentada
• Literatura Etnobotânica: Nenhum indício de danos a longo prazo

Estudos de longo prazo com Cafeína

Como a Cafeína é o principal composto ativo, estudos de longo prazo sobre cafeína

• Estudos epidemiológicos: Nenhum aumento do risco de câncer com consumo moderado
• Cardiovascular: Nenhuma mortalidade aumentada com 3-5 xícaras/dia
• Fígado: Efeitos protetores contra cirrose hepática e câncer de fígado
• Neurodegeneração: Possível proteção contra Parkinson e Alzheimer

Segurança a longo prazo dos Polifenóis

Ácidos clorogênicos e outros Polifenóis em Guayusa:

• Chá verde: Uso seguro por séculos de Polifenóis similares
• Café: Ácidos clorogênicos como principais Polifenóis, sem toxicidade crônica
• Efeitos Antioxidantes: Mais protetores do que tóxicos

Genotoxicidade

Uma bateria abrangente de testes de Genotoxicidade foi realizada para avaliar o potencial mutagênico e clastogênico do Guayusa:

Teste de mutação reversa bacteriana (teste de Ames)

Desenho do estudo

• Diretriz: OECD 471
• Cepas: Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537; E. coli WP2 uvrA
• Dosagens: 50, 150, 500, 1.500, 5.000 μg/placa
• Ativação metabólica: Com e sem mistura S9
• Controles positivos: 2-Nitrofluoreno, azida de sódio, 9-Aminoacridina, 2-Aminoantraceno

Resultados

Conclusão: O extrato de Guayusa não é mutagênico em bactérias.

Teste de aberração cromossômica in vitro

Desenho do estudo

• Diretriz: OECD 473
• Células: Linfócitos sanguíneos periféricos humanos
• Dosagens: 125, 250, 500, 1.000, 2.000 μg/mL
• Ativação metabólica: Com e sem mistura S9
• Duração do tratamento: 3 horas (com S9), 24 horas (sem S9)
• Controle positivo: Mitomicina C, ciclofosfamida

Resultados

• Aberrações estruturais: Nenhum aumento em todas as dosagens
• Aberrações numéricas: Nenhuma poliploidia ou aneuploidia
• Índice Mitótico: Inalterado (sem citotoxicidade)
• Conclusão: Não clastogênico (sem danos cromossômicos)

Teste de micronúcleo in vivo

Desenho do estudo

• Diretriz: OECD 474
• Espécie: Camundongos (CD-1)
• Sexo: Masculino (n=5/grupo)
• Dosagens: 500, 1.000, 2.000 mg/kg (dose oral única)
• Amostragem: Medula óssea, 24 e 48 horas após a administração
• Controle positivo: Ciclofosfamida

Resultados

*Significativamente aumentado vs. controle (p<0,001). PCE = eritrócitos policromáticos.

Conclusão: O extrato de Guayusa não induz micronúcleos in vivo e, portanto, não é genotóxico.

Avaliação geral da Genotoxicidade

Com base na totalidade dos dados:

• Mutagenicidade: Negativo (teste de Ames)
• Clastogenicidade: Negativo (teste de aberração cromossômica)
• Genotoxicidade in vivo: Negativo (teste de micronúcleo)
• Avaliação geral: Não genotóxico

Toxicologia reprodutiva

Estudos específicos de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento com extrato de Guayusa não foram publicados em periódicos revisados por pares. No entanto, os seguintes dados fornecem indicações:

Estudo de 90 dias: órgãos reprodutivos

No estudo de 90 dias, foram examinados órgãos reprodutivos:

• Pesos dos órgãos: Testículos, epidídimos, ovários, útero – sem alterações
• Histopatologia: Espermatogênese normal, sem lesões nos órgãos reprodutivos
• Parâmetros hormonais: Não investigados

Toxicidade reprodutiva da Cafeína

Como a Cafeína é o principal composto ativo, os dados sobre cafeína são relevantes:

Fertilidade

• Dados humanos: Consumo moderado de Cafeína (&lt;300 mg/dia) não afeta negativamente a fertilidade
• Estudos em animais: NOAEL para fertilidade: ~80 mg/kg/dia (ratos)

Gravidez

• Recomendação: Limitação a &lt;200 mg de Cafeína/dia durante a gravidez (EFSA, FDA)
• Passagem pela placenta: A Cafeína atravessa a placenta
• Metabolismo fetal: Reduzido (CYP1A2 não expresso)
• Riscos do consumo elevado: Baixo peso ao nascer, parto prematuro (em &gt;300 mg/dia)

Período de amamentação

• Passagem para o leite: A Cafeína passa para o leite materno (~1% da dose materna)
• Recomendação: &lt;300 mg/dia durante a amamentação
• Efeitos em lactentes: Irritabilidade, distúrbios do sono em consumo materno muito elevado

Recomendações

Com base no teor de Cafeína (2-3,5% em Guayusa):

• Gravidez: Limitar a 1-2 xícaras/dia (equivalente a ~100-140 mg de Cafeína)
• Amamentação: Limitar a 2-3 xícaras/dia
• Crianças: Não recomendado para crianças menores de 12 anos

Alergenicidade e sensibilização

Sensibilização cutânea

Estudos específicos de sensibilização cutânea (por exemplo, Local Lymph Node Assay) com Guayusa não foram publicados.

Evidência indireta

• Uso histórico: Nenhum relato de reações alérgicas cutâneas
• Reatividade cruzada: Possível reatividade cruzada com outras espécies de Ilex (ex. Yerba Mate) em caso de alergia
• Polifenóis: Ácidos clorogênicos não são conhecidos como sensibilizadores cutâneos

Alergenicidade oral

Guayusa não contém alérgenos principais conhecidos:

• Teor de proteína: Muito baixo em extratos aquosos (&lt;1%)
• Alérgenos conhecidos: Nenhum alérgeno específico identificado
• Reatividade cruzada: Teoricamente possível com outras Aquifoliaceae

Alergia ao pólen

• Flores: Extremamente raras (ver página de botânica)
• Exposição ao pólen: Desprezível
• Risco: Muito baixo

Anafilaxia

Nenhum caso de anafilaxia devido ao consumo de Guayusa foi documentado:

• Literatura: Nenhum relato na literatura médica
• Relatos espontâneos: Nenhum caso conhecido
• Avaliação de risco: Risco muito baixo

Recomendações

• Primeiro consumo: Cautela em caso de alergia conhecida a outras espécies de Ilex
• Sintomas: Em caso de erupção cutânea, coceira, falta de ar → interromper o consumo e consultar um médico
• Reatividade cruzada: Considerar possível reatividade cruzada com Yerba Mate

Interações medicamentosas

Guayusa pode interagir com certos medicamentos, principalmente devido à Cafeína e aos Polifenóis:

Interações com citocromo P450

Substratos do CYP1A2

A Cafeína é metabolizada principalmente pela CYP1A2. Medicamentos que inibem ou induzem a CYP1A2

Inibidores de CYP1A2 (aumentam os níveis de Cafeína)

Indutores de CYP1A2 (reduzem os níveis de Cafeína)

Interações farmacodinâmicas

Estimulantes

Efeitos estimulantes aditivos com:

• Efedrina: Risco aumentado de hipertensão, taquicardia
• Pseudoefedrina: Efeitos simpatomiméticos aditivos
• Anfetaminas: Estimulação aumentada do SNC
• MDMA (Ecstasy): Risco aumentado de complicações cardiovasculares

Broncodilatadores

• Teofilina: A Cafeína é estruturalmente relacionada; efeitos aditivos e toxicidade possíveis
• β2-Agonistas: Efeitos cardiovasculares aditivos (taquicardia)

Antihipertensivos

• β-Bloqueadores: A Cafeína pode antagonizar parcialmente o efeito hipotensor
• Antagonistas do cálcio: Possível redução da eficácia

Antidiabéticos

• Insulina: A Cafeína pode influenciar a regulação da glicose no sangue
• Antidiabéticos orais: Ácidos clorogênicos podem reduzir a glicose no sangue (sinergicamente)

Interações de Polifenóis

Absorção de ferro

• Mecanismo: Polifenóis quelam ferro e reduzem a absorção
• Efeito: Redução de 40-60% da absorção de ferro não heme
• Recomendação: Não consumir Guayusa simultaneamente com suplementos de ferro (intervalo de 2 horas)

Outros minerais

• Cálcio: Redução leve da absorção
• Zinco: Possível redução da absorção
• Magnésio: Efeito mínimo

Recomendações

• Inibidores de CYP1A2: Reduzir o consumo de Cafeína para 1-2 xícaras/dia
• Estimulantes: Evitar combinação ou usar sob supervisão médica
• Teofilina: Monitoramento rigoroso dos níveis de Teofilina
• Suplementos de ferro: Intervalo de 2 horas em relação ao consumo de Guayusa
• Gravidez: Informar o médico sobre o consumo de Cafeína

Segurança clínica

Krieger et al. (2016) - Estudo em humanos

A segurança clínica do Guayusa foi investigada em um estudo randomizado, duplo-cego, com 40 adultos saudáveis:

Parâmetros de segurança

• Eventos adversos: Nenhum efeito colateral grave
• Sinais vitais: Nenhuma alteração clinicamente relevante
• ECG: Sem anormalidades
• Parâmetros laboratoriais: Todos dentro da faixa normal

Efeitos colaterais relatados

Todos os efeitos colaterais foram leves e autolimitados. Curiosamente, Guayusa mostra uma tendência a menos nervosismo do que a Cafeína sintética, possivelmente devido à sinergia com L-Teanina.

Vigilância pós-comercialização

Desde o lançamento no mercado na Europa e EUA (2012-2017):

• Relatos espontâneos: Nenhum efeito colateral grave relatado
• Reações alérgicas: Muito raras (&lt;0,01%)
• Distúrbios gastrointestinais: Ocasional (1-10%), geralmente leves

Contraindicações

• Hipersensibilidade à Cafeína: Absolutamente contraindicada
• Distúrbios graves do ritmo cardíaco: Precaução necessária
• Transtornos graves de ansiedade: Pode agravar sintomas
• Gravidez: Limitar a &lt;200 mg de Cafeína/dia recomendado

Avisos

• Crianças e adolescentes: Não recomendado para crianças &lt;12 anos
• Pessoas sensíveis à Cafeína: Começar com dose baixa
• Consumo à noite: Pode afetar o sono
• Desidratação: Beber água suficiente (efeito diurético)

Superdosagem

Sintomas de overdose de Cafeína (&gt;400 mg de cafeína):

• SNC: Nervosismo, tremores, insônia, cefaleia
• Cardiovascular: Taquicardia, palpitações, hipertensão
• Gastrointestinal: Náusea, vômito, diarreia
• Superdose grave (&gt;1.000 mg): Arritmias, convulsões, rabdomiólise

Tratamento: Sintomático, carvão ativado em ingestão aguda, medidas de suporte.