Toxicologie

Aperçu

La sécurité toxicologique de Ilex guayusa a été étudiée dans des études précliniques et cliniques approfondies. Cette page offre un aperçu détaillé de toutes les données toxicologiques disponibles pour un public scientifique et réglementaire.

Statut réglementaire

• Statut GRAS (USA) : Generally Recognized as Safe (GRN-835)
• Nouvel aliment UE : Autorisé en 2017 après évaluation EFSA
• Utilisation historique : Utilisation sûre depuis des siècles par les peuples indigènes

Substance testée

La plupart des études toxicologiques ont utilisé des extraits standardisés de feuilles de Guayusa avec la composition suivante :

• Caféine : 2,0-3,5% (p/p)
• Acides chlorogéniques : 8-12% (p/p)
• Polyphénols totaux : 15-20% (p/p)
• Humidité : <5%
• Métaux lourds : En dessous de la limite de détection

Toxicité aiguë

Toxicité aiguë orale (rats)

Une étude de toxicité orale aiguë selon la ligne directrice OECD 423 a été réalisée sur des rats Sprague-Dawley :

Conception de l'étude

• Espèce : Rats Sprague-Dawley
• Sexe : Femelle (n=6)
• Dose : 2.000 mg/kg poids corporel (test limite)
• Administration : Gavage oral unique
• Période d'observation : 14 jours

Résultats

• Mortalité : 0/6 (aucun décès)
• Signes cliniques : Aucun symptôme toxique
• Poids corporel : Prise de poids normale
• Consommation alimentaire : Inchangée
• Pathologie macroscopique : Aucune anomalie

Valeur LD₅₀

Basé sur le test limite :

• DL₅₀ (oral, rat) : >2.000 mg/kg poids corporel
• Classification : Non toxique aiguë (catégorie 5 GHS ou non classé)

Comparaison avec la Caféine

À titre de comparaison : la DL₅₀ de la Caféine pure chez le rat est :

• Caféine DL₅₀ (orale, rat) : 192 mg/kg
• Extrait de Guayusa DL₅₀ : >2.000 mg/kg
• Facteur de sécurité : >10 fois plus sûr que la Caféine pure

Cela suggère que d'autres composants dans Guayusa (en particulier les Polyphénols) modulent la toxicité aiguë de la Caféine ou que les effets de matrice réduisent la biodisponibilité.

Daily caffeine cutoff

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Toxicité subchronique

Étude de 90 jours (rats)

Une étude de toxicité orale de 90 jours selon la ligne directrice OECD 408 a été réalisée sur des rats Sprague-Dawley :

Conception de l'étude

Paramètres étudiés

• Observations cliniques : Quotidiennement
• Poids corporel : Hebdomadairement
• Consommation alimentaire : Hebdomadairement
• Ophtalmologie : Avant l'étude et avant euthanasie
• Hématologie : Jour 45 et 90
• Chimie clinique : Jour 45 et 90
• Analyse d'urine : Jour 88-90
• Poids des organes : Au moment de l'euthanasie
• Histopathologie : Plus de 40 tissus/organes

Résultats

Mortalité et signes cliniques

• Mortalité : Aucun décès lié au traitement
• Signes cliniques : Aucun symptôme toxique
• Ophtalmologie : Aucune anomalie

Poids corporel et consommation alimentaire

• Poids corporel : Aucune différence significative entre les groupes
• Gain de poids : Normal dans tous les groupes
• Consommation alimentaire : Inchangée
• Efficacité alimentaire : Aucune altération

Hématologie

Aucune modification liée au traitement dans :

• Érythrocytes, hémoglobine, hématocrite
• Leucocytes et formule leucocytaire
• Plaquettes
• Paramètres de coagulation (PT, aPTT)

Chimie clinique

Aucune modification liée au traitement dans :

• Enzymes hépatiques : ALT, AST, ALP, GGT
• Paramètres rénaux : Créatinine, Urée, Acide urique
• Électrolytes : Na⁺, K⁺, Cl⁻, Ca²⁺, PO₄³⁻
• Métabolisme : Glucose, Cholestérol, Triglycérides
• Protéines : Protéines totales, Albumine, Globulines

Analyse d'urine

• pH, densité spécifique : Inchangés
• Protéines, Glucose : Aucune anomalie
• Sédiment : Normal

Poids des organes

Aucune modification liée au traitement dans les poids absolus ou relatifs des organes (foie, reins, cœur, rate, thymus, glandes surrénales, gonades, cerveau).

Histopathologie

Une analyse histopathologique détaillée de plus de 40 tissus et organes a montré :

• Aucune lésion liée au traitement
• Aucune indication de dommage organique
• Aucune modification proliférative
• Architecture tissulaire normale dans tous les groupes

NOAEL et LOAEL

Dose équivalente humaine (HED)

Conversion du NOAEL en dose équivalente humaine :

• NOAEL (rat) : 1 000 mg/kg/jour
• Poids corporel (humain) : 60 kg (hypothèse)
• Facteur de conversion : 6,2 (rat → humain, FDA-Guidance)
• HED : 1 000 ÷ 6,2 = 161 mg/kg/jour
• Dose absolue (60 kg) : 9 660 mg/jour (~10 g/jour)

Cela correspond à environ 300-500 tasses de thé Guayusa par jour – bien au-delà de toute quantité réaliste de consommation.

Toxicité chronique

Des études spécifiques de toxicité chronique (6-12 mois) avec l'extrait de Guayusa n'ont pas été réalisées. Cependant, les données suivantes fournissent des indications sur la sécurité à long terme :

Utilisation historique

• Durée : Utilisation séculaire par les peuples indigènes
• Mode de consommation : Consommation quotidienne, souvent plusieurs fois par jour
• Rapports : Aucune toxicité chronique documentée
• Littérature Ethnobotanique : Aucune indication de dommages à long terme

Études à long terme sur la Caféine

Étant donné que la Caféine est le principal principe actif, les études à long terme sur la caféine

• Études épidémiologiques : Aucun risque accru de cancer en cas de consommation modérée
• Cardiovasculaire : Pas d'augmentation de la mortalité avec 3-5 tasses/jour
• Foie : Effets protecteurs contre la cirrhose hépatique et le cancer du foie
• Neurodégénérescence : Protection possible contre Parkinson et Alzheimer

Sécurité à long terme des Polyphénols

Acides chlorogéniques et autres Polyphénols dans Guayusa :

• Thé vert : Utilisation sûre de Polyphénols similaires depuis des siècles
• Café : Acides chlorogéniques comme principaux Polyphénols, pas de toxicité chronique
• Effets Antioxydants : Plutôt protecteurs que toxiques

Génotoxicité

Une batterie complète de tests de génotoxicité a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène et clastogène de Guayusa :

Test de mutations inverses bactériennes (test d'Ames)

Conception de l'étude

• Directive : OECD 471
• Souches : Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537; E. coli WP2 uvrA
• Dosages : 50, 150, 500, 1.500, 5.000 μg/plaquette
• Activation métabolique : Avec et sans mélange S9
• Contrôles positifs : 2-Nitrofluorène, azoture de sodium, 9-aminoacridine, 2-aminoanthracène

Résultats

Conclusion : L'extrait de Guayusa n'est pas mutagène chez les bactéries.

Test d'aberrations chromosomiques in vitro

Conception de l'étude

• Directive : OECD 473
• Cellules : Lymphocytes sanguins périphériques humains
• Dosages : 125, 250, 500, 1.000, 2.000 μg/mL
• Activation métabolique : Avec et sans mélange S9
• Durée du traitement : 3 heures (avec S9), 24 heures (sans S9)
• Contrôle positif : Mitomycine C, cyclophosphamide

Résultats

• Aberrations structurelles : Pas d'augmentation à toutes les doses
• Aberrations numériques : Pas de polyploïdie ni d'aneuploïdie
• Indice mitotique : Inchangé (aucune cytotoxicité)
• Conclusion : Non clastogène (pas de dommages chromosomiques)

Test du micronoyau in vivo

Conception de l'étude

• Directive : OECD 474
• Espèce : Souris (CD-1)
• Sexe : Mâle (n=5/groupe)
• Dosages : 500, 1 000, 2 000 mg/kg (administration orale unique)
• Prélèvement : Moelle osseuse, 24 et 48 heures après administration
• Contrôle positif : Cyclophosphamide

Résultats

*Significativement augmenté par rapport au contrôle (p<0,001). PCE = érythrocytes polychromatiques.

Conclusion : L'extrait de Guayusa n'induit pas de micronoyaux in vivo et n'est donc pas génotoxique.

Évaluation globale de la génotoxicité

Sur la base de l'ensemble des données :

• Mutagénicité : Négative (test d'Ames)
• Clastogénicité : Négative (test d'aberrations chromosomiques)
• Génotoxicité in vivo : Négative (test du micronoyau)
• Évaluation globale : Non génotoxique

Toxicologie de la reproduction

Des études spécifiques de toxicité sur la reproduction et le développement avec l'extrait de Guayusa n'ont pas été publiées dans des revues à comité de lecture. Cependant, les données suivantes fournissent des indications :

Étude de 90 jours : organes reproducteurs

Dans l'étude de 90 jours, les organes reproducteurs ont été examinés :

• Poids des organes : Testicules, épididymes, ovaires, utérus – pas de modifications
• Histopathologie : Spermatogenèse normale, pas de lésions dans les organes reproducteurs
• Paramètres hormonaux : Non étudiés

Toxicité de la Caféine sur la reproduction

Étant donné que la Caféine est le principal principe actif, les données sur la caféine sont pertinentes :

Fertilité

• Données humaines : Consommation modérée de Caféine (&lt;300 mg/jour) n'a pas d'effet négatif sur la fertilité
• Études animales : NOAEL pour la fertilité : ~80 mg/kg/jour (rats)

Grossesse

• Recommandation : Limitation à &lt;200 mg de Caféine/jour pendant la grossesse (EFSA, FDA)
• Passage placentaire : La Caféine traverse le placenta
• Métabolisme fœtal : Réduit (CYP1A2 non exprimé)
• Risques en cas de forte consommation : Faible poids de naissance, naissance prématurée (à &gt;300 mg/jour)

Allaitement

• Passage dans le lait : La Caféine passe dans le lait maternel (~1 % de la dose maternelle)
• Recommandation : &lt;300 mg/jour pendant l'allaitement
• Effets sur les nourrissons : Irritabilité, troubles du sommeil en cas de consommation maternelle très élevée

Recommandations

Sur la base de la teneur en Caféine (2-3,5 % dans Guayusa) :

• Grossesse : Limitation à 1-2 tasses/jour (équivalent à ~100-140 mg de Caféine)
• Allaitement : Limitation à 2-3 tasses/jour
• Enfants : Non recommandé pour les enfants de moins de 12 ans

Allergénicité et sensibilisation

Sensibilisation cutanée

Des études spécifiques de sensibilisation cutanée (par exemple, Local Lymph Node Assay) avec Guayusa n'ont pas été publiées.

Preuves indirectes

• Utilisation historique : Aucun rapport d'allergies cutanées
• Réactivité croisée : Réactivité croisée possible avec d'autres espèces d'Ilex (par ex. Yerba Mate) en cas d'allergie
• Polyphénols : Les acides chlorogéniques ne sont pas connus comme sensibilisants cutanés

Allergénicité orale

Guayusa ne contient pas d'allergènes majeurs connus :

• Teneur en protéines : Très faible dans les extraits aqueux (&lt;1%)
• Allergènes connus : Aucun allergène spécifique identifié
• Réactivité croisée : Théoriquement possible avec d'autres Aquifoliaceae

Allergie au pollen

• Fleurs : Extrêmement rares (voir page botanique)
• Exposition au pollen : Négligeable
• Risque : Très faible

Anaphylaxie

Aucun cas d'anaphylaxie liée à la consommation de Guayusa n'a été documenté :

• Littérature : Aucun rapport dans la littérature médicale
• Notifications spontanées : Aucun cas connu
• Évaluation du risque : Risque très faible

Recommandations

• Première consommation : Prudence en cas d'allergie connue à d'autres espèces d'Ilex
• Symptômes : En cas d'éruption cutanée, démangeaisons, difficultés respiratoires → arrêter la consommation et consulter un médecin
• Réactivité croisée : Prendre en compte une possible réactivité croisée avec Yerba Mate

Interactions médicamenteuses

Guayusa peut interagir avec certains médicaments, principalement via la Caféine et les Polyphénols :

Interactions avec le cytochrome P450

Substrats CYP1A2

La Caféine est principalement métabolisée par le CYP1A2. Les médicaments qui inhibent ou induisent le CYP1A2

Inhibiteurs de CYP1A2 (augmentent le taux de Caféine)

Inducteurs de CYP1A2 (réduisent le taux de Caféine)

Interactions pharmacodynamiques

Stimulants

Effets stimulants additifs avec :

• Éphédrine : Risque accru d'hypertension, tachycardie
• Pseudoéphédrine : Effets sympathomimétiques additifs
• Amphétamines : Stimulation accrue du SNC
• MDMA (Ecstasy) : Risque accru de complications cardiovasculaires

Bronchodilatateurs

• Théophylline : La Caféine est structurellement apparentée ; effets additifs et toxicité possibles
• β2-Agonistes : Effets cardiovasculaires additifs (tachycardie)

Antihypertenseurs

• β-Bloquants : La Caféine peut partiellement antagoniser l'effet hypotenseur
• Antagonistes calciques : Réduction possible de l'efficacité

Antidiabétiques

• Insuline : La Caféine peut influencer la régulation de la glycémie
• Antidiabétiques oraux : Les acides chlorogéniques peuvent abaisser la glycémie (synergique)

Interactions des Polyphénols

Absorption du fer

• Mécanisme : Les Polyphénols chélatent le fer et réduisent son absorption
• Effet : Réduction de 40-60 % de l'absorption du fer non héminique
• Recommandation : Ne pas consommer Guayusa en même temps que des suppléments de fer (intervalle de 2 heures)

Autres minéraux

• Calcium : Légère réduction de l'absorption
• Zinc : Réduction possible de l'absorption
• Magnésium : Effet minimal

Recommandations

• Inhibiteurs de CYP1A2 : Réduire la consommation de Caféine à 1-2 tasses/jour
• Stimulants : Éviter la combinaison ou sous surveillance médicale
• Théophylline : Surveillance étroite des taux de Théophylline
• Suppléments de fer : Intervalle de 2 heures avec la consommation de Guayusa
• Grossesse : Informer le médecin de la consommation de Caféine

Sécurité clinique

Krieger et al. (2016) - Étude humaine

La sécurité clinique de Guayusa a été étudiée dans une étude randomisée en double aveugle portant sur 40 adultes en bonne santé :

Paramètres de sécurité

• Effets indésirables : Aucun effet secondaire grave
• Signes vitaux : Aucune modification cliniquement pertinente
• ECG : Aucun signe anormal
• Paramètres de laboratoire : Tous dans les limites normales

Effets secondaires rapportés

Tous les effets secondaires étaient légers et auto-limités. Fait intéressant, Guayusa montre une tendance à moins de nervosité que la Caféine synthétique, probablement grâce à une synergie avec la L-Théanine.

Surveillance post-commercialisation

Depuis la mise sur le marché en Europe et aux États-Unis (2012-2017) :

• Notifications spontanées : Aucun effet indésirable grave signalé
• Réactions allergiques : Très rares (&lt;0,01%)
• Troubles gastro-intestinaux : Occasionnels (1-10%), généralement légers

Contre-indications

• Hypersensibilité à la Caféine : Absolument contre-indiquée
• Troubles graves du rythme cardiaque : Prudence recommandée
• Troubles anxieux sévères : Peut aggraver les symptômes
• Grossesse : Limitation à &lt;200 mg de Caféine/jour recommandée

Mises en garde

• Enfants et adolescents : Non recommandé pour les enfants &lt;12 ans
• Personnes sensibles à la Caféine : Commencer par une faible dose
• Consommation en soirée : Peut perturber le sommeil
• Déshydratation : Boire suffisamment d'eau (effet diurétique)

Surdosage

Symptômes d'une surdose de Caféine (&gt;400 mg de caféine) :

• SNC : Nervosité, tremblements, insomnie, maux de tête
• Cardiovasculaire : Tachycardie, palpitations, hypertension
• Gastro-intestinal : Nausées, vomissements, diarrhée
• Surdosage grave (&gt;1 000 mg) : Arythmies, convulsions, rhabdomyolyse

Traitement : Symptomatique, charbon activé en cas d'ingestion aiguë, mesures de soutien.